Никотинамид рибозид (NR) vs. Никотинамид мононуклеотид (NMN): айырмашылығы неде?

NAD+прекурсорлары дегеніміз не?

Никотинамид рибозид (NR) және никотинамид мононуклеотид (NMN NAD+ прекурсорлары болып табылады, яғни олар организмдегі NAD+ деңгейін арттырады. Пероральді NAD+ прекурсорларын, атап айтқанда никотинамид рибозидін (NR) және никотинамид мононуклеотидін (NMN) қолдану олардың оңтайлы болуы мүмкін NAD+қалпына келтіруге көмектесетін әлеуеті үшін айтарлықтай назар аударды. 

NAD+-тің салауатты қартаю үшін пайдасы

Никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) жасушалық метаболизм, митохондриялық функция және геномдық тұрақтылық үшін негізгі кофермент болып табылады. 

Зерттеулер NAD+деңгейінің жасына, күнделікті метаболикалық стресске және өмір салтының оңтайлы факторларына байланысты төмендейтінін көрсетеді. NAD+маңызды жасушалық процестерді қолдайды, соның ішінде:

• Энергия метаболизмі
• Митохондриялық тотығу фосфорлануы
• ДНҚ жөндеу
• Тотығу-тотықсыздану балансы
• Стероидты гормон синтезі

Жасқа байланысты NAD+төмендеуі митохондриялық дисфункциямен, тотығу стрессінің жоғарылауымен және жасушалық жөндеу қабілетінің төмендеуімен байланысты, бұл жалпы когнитивті денсаулық пен метаболикалық тепе-теңдікке әсер етуі мүмкін. Сондықтан NAD+жоғарылату стратегиялары клиникалық қызығушылық тудырады.

NR мен NMN арасындағы айырмашылық

Никотинамид рибозид (NR)

NR және NMN құрылымдық жағынан ұқсас болғанымен, тек NR ғана теңгерімді нуклеозид тасымалдаушылары (ENT) арқылы жасуша мембраналарын кесіп өте алады және В3 витаминінің биоқол жетімді түрі болып саналады. 

Никотинамид мононуклеотид (NMN)

NMN өзінің фосфат тобына байланысты жасушаларға тікелей кіре алмайды және NAD+ синтезі басталмас бұрын жасушадан тыс NR-ға айналуы керек. Бірнеше изотопты таңбалау және ферментативті зерттеулер көрсеткендей, CD73 диеталық NMN-ді NR-ға дефосфорилдейді және NR түзілгеннен кейін ол жасушаларға тасымалданады және NAD+-ге айналады.

Абсорбциядағы айырмашылықтар

Nature Metabolism басылымында жарияланған зерттеуде зерттеушілер тышқандардың аш ішегінде тасымалдау ақуызын, NMN тасымалдаушысын (Slc12a8) анықтады.  Дегенмен, NMN тасымалдаушысы Slc12a8 басқа жасушалар мен тіндерде немесе адамдарда әлі анықталған жоқ. Адамдардағы Slc12a8 функционалдық өзектілігі немесе болуы даулы болып қала береді және негізінен тәуелсіз талдаулармен расталмайды. FEBS Letters 2023 (FEBS Letters - Еуропалық биохимиялық қоғамдар федерациясының (FEBS) атынан жарияланған коммерциялық емес рецензияланатын ғылыми журнал зерттеушілер микробиома абляциясымен де (ішек бактерияларын жою) тышқандардың ішек тініндегі изотоппен таңбаланған NMN метаболизмін байқады. Олар ішек микробиомасының NMN метаболизмінде рөл атқаратынын зерттеді. 100% таңбаланған NMN-мен емдеу таңбаланбаған NAD+ метаболиттерінің айтарлықтай өсуіне әкелді. Шын мәнінде, антибиотиктермен өңделген және емделмеген тышқандардың ішегінде эндогенді NR деңгейінің айтарлықтай өсуі байқалды. Сонымен қатар, таңбаланған NMN ішек тінінде NR ретінде көп кездесетіні анықталды, бұл NMN дефосфорлануы оны сіңірудің негізгі жолы екенін көрсетеді. 

 Нәтижесінде NMN-нің NR-ге жасушадан тыс түрленуі NMN-ден NAD+ биосинтезінің басым физиологиялық жолы ретінде танылады.    

NAD+күшейткішінің қайсысы жақсы?

Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер NR NMN-ге қарағанда жасушалық және жүйелік NAD+жоғарылатуда тиімдірек екенін дәйекті түрде көрсетеді. Бір in vivo зерттеуінде пероральді NR бауырдың NAD+ 220% -ға көтерілді, тең дозаларда NMN үшін тек 170% -мен салыстырғанда, бұл шамамен 23% жоғары тиімділікті көрсетеді.⁷  

Алайда клиникалық зерттеулер аралас болды. Жақында жүргізілген зерттеу күнделікті қоспалардан 8 күн өткеннен кейін ауызша NR толық қандағы NAD+ деңгейін тең дозаларда NMN-ге қарағанда ~2,3 есе жоғары көтеретінін анықтады. Ұзағырақ зерттеу 14 күндік толықтырудан кейін NR және NMN толық қандағы NAD+ деңгейінің салыстырмалы түрде жоғарылағанын анықтады.¹² Керісінше, адамдарға арналған екі бөлек сынақтарды салыстыра отырып, NR NMN-мен салыстырғанда 2 апта толықтырудан кейін толық қандағы NAD+жоғарылауын тудырды.^13,14

Әрі қарай, NR өсірілетін жасушаларда цисплатиннен индукцияланған ДНҚ зақымдануынан NMN-ге қарағанда көбірек қорғауды қамтамасыз етеді, бұл оның геномдық тұрақтылық пен жасушалық тұрақтылық үшін артықшылықтарын көрсетеді.¹⁵

Қос әрекет режимі: синтезді күшейту және тұтынуды тежеу

NAD+өндірісін арттыру қабілетінен басқа, NR сонымен қатар CD38-ді тежейді, бұл NAD+тұтынатын фермент, оның белсенділігі қартаю мен қабынумен артады.  CD38-ді басу арқылы NR NAD+бассейндерін сақтауға және жасқа байланысты төмендеулерге қарсы тұруға көмектеседі. Осылайша, NR өндірістің ұлғаюын қолдайды және қолданыстағы NAD+деңгейлерін сақтауға көмектеседі. Мен пациенттеріммен бөліскенімде, бұл жоғалтудың алдын алуға көмектеседі, “үнемделген тиын - бұл тапқан тиын” деген сөз сияқты. Керісінше, соңғы зерттеулерге сәйкес, NMN in vitro салыстырмалы CD38 тежелуін көрсетпейді. NR-ның бұл тежегіш әсері және оның NMN үшін болмауы адамның толық қанының соңғы ex vivo талдауларымен де расталды.

Бір-бірімен салыстыру

NMN тазалығына қатысты алаңдаушылық сақталады, іріктелген NMN қоспаларының 64% нарықтық талдаудағы жапсырма талаптарына сәйкес келмейді. Тек 14% ғана жапсырма туралы талапты қанағаттандырды, ал 23% -ы одан төмен болды.¹⁸

• NR жасушаларға ENT арқылы тікелей енеді, ал NMN NR-ге айналуы керек. 
• Кейбір зерттеулерде NR NAD+жоғарылауына ие, бірақ клиникалық нәтижелер аралас.
• NR CD38 ингибициясын қолдайды, бұл NAD+сақтауға көмектеседі, ал NMN мұны істемейтін сияқты

Қорытынды

Клиницистер ретінде біздің пациенттер өздерінің жеке сауықтыру жұмыстарын қолдау үшін ең тиімді, қауіпсіз және дәлелді клиникалық араласуларды ғылыми тексеруді қамтамасыз ету үшін бізге тәуелді. NR-ның NAD+жоғарылату, жасқа байланысты құлдырау механизмдерін тежеу және қатаң нормативтік стандарттарға сәйкес келетін қос режимді қабілеті оның зерттеуге негізделген толықтырудағы бірінші кезектілігін көрсетеді. NMN-нің нарықтағы сапаны сәйкессіз бақылауы клиникалық тәжірибеде және пациенттеріміз үшін алаңдаушылық тудырады.

Әдебиеттер:

1. Флетчер, Р.С., Ratajczak, J., Doig, C.L., Oakey, L.A., Callingham, R., Xavier, G.D.S. және т.б. (2017) Никотинамид рибозид киназалары қаңқа бұлшықеті жасушаларында никотинамид мононуклеотид пен никотинамид рибозид метаболизміне делдалдық жасауда артық көрсетеді. Молекулалық метаболизм, 6, 819-32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. Гроцио, А., Социали, Г., Стурла, Л., Каффа, И., Сончини, Д., Салис, А. және т.б. (6AD) CD73 ақуызы FK866-өңделген ісік жасушаларында тұрақты NAD+ биосинтезі үшін жасушадан тыс прекурсорлардың көзі ретінде*. Биологиялық химия журналы, 288, 25938—49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. Кропотов, А., Куликова, В., Нериновски, К., Якимов, А., Светлова, М., Соловева, Л. және т.б. (2021) Теңгерімді нуклеозид тасымалдаушылары адам жасушаларына никотинамид рибозиді және никотин қышқылы рибозидін импорттауға делдал етеді. Халықаралық молекулалық ғылымдар журналы, 22, 1391.
4. Гроцио, А., Миллс, К.Ф., Йошино, Дж., Брузсон, С., Социали, Г., Токизан, К. және т.б. (2019) Slc12a8 - никотинамид мононуклеотид тасымалдаушысы. Табиғат метаболизмі, 1, 47—57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Ким, Л., Чалмерс, Т.Дж., Мадавала, Р., Смит, Г.К., Ли, С., Дас, А. және т.б. (2023) Никотинамид мононуклеотид (NMN) деамидациясындағы хост-микробиома өзара әрекеттесуі. FEBS хаттары,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Матеусук, Ł., Кампагна, Р., Кутриб-Зам, Б., Кусий, К., Сломинска, Е.М., Смоленски, Р.Т. және т.б. (8AD) Никотинамид мононуклеотидпен эндотелий дисфункциясын жасушадан тыс никотинамид рибозидіне айналдыру арқылы қалпына келтіру. Биохимиялық фармакология, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ратайчак, Дж., Джоффроуд, М., Траммелл, С.А.Ж., Рас, Р., Канела, Н., Боутант, М. және т.б. (2016) NRK1 сүтқоректілер жасушаларында никотинамид мононуклеотид және никотинамид рибозид метаболизмін бақылайды. Табиғат коммуникациялары, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Никифоров, А., Долле, С., Ниере, М. және Зиглер, М. (2011) Адам жасушаларындағы NAD биосинтезінің жолдары мен жасушалық бөлінуі. Биологиялық химия журналы, 286, 21767—78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Куликова, В., Шабалин, К., Нериновский, К., Якимов, А., Светлова, М., Соловева, Л. және т.б. (2019) Адам HEK293 жасушаларының өсінділеріндегі жасушадан тыс NAD+ аралық заттардың деградациясы. Метаболиттер, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Сауве, А.А., Ван, Q., Чжан, Н., Канг, С., Ратманн, А. және Ян, Ю. (2023) Тұтас тышқандардағы NMN-индукцияланған NAD+биосинтезінің жолын анықтау үшін үш есе изотопты қадағалау. Халықаралық молекулалық ғылымдар журналы, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Бервен, Х., Свенсен, М., Эйкеланд, Х., Тведтен, Н., Шийард, Э.В., Аф Гейерстам, С.А., Согнен, М., Макканн, А., Арнстен, Л., Арсет, О., Скджи, В., Хжеллбреке, А., Скеи, Г.-О., Торрес Клеурен, Ю.Н., Нидо, Г. С., Ример, Ф., & Цулис, С. (2026). Пероральді прекурсорлық қоспаларды қолдана отырып, қан мен мидағы NAD ұлғаюының NAD-ми фармакокинетикалық зерттеуі. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Кристен, С., Редуил, К., Гулет, Л., Гинер, М.-П., Бретон, И., Рота, Р., Фрезаль, А., Назари, А., Ван ден Аббеле, П., Годин, Дж.-П., Нуттен, С., & Куенуд, Б. (2026). Үш түрлі NAD+күшейткіштерінің қанайналым NAD және адамдардағы микробтық метаболизмге дифференциалды әсері. Табиғат метаболизмі, 8, 62—73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Конзе, Д., Бреннер, C. және Крюгер, C.L. (2019) Дені сау артық салмақты ересектерге рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо бақыланатын клиникалық сынақта NIAGEN (никотинамид рибозид хлориді) ұзақ мерзімді енгізудің қауіпсіздігі мен метаболизмі. Ғылыми баяндамалар, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Пенцина, К.М., Лаву, С., Сантос, М. дос, Белева, Ю.М., Чэн, М., Ливингстон, Д. және т.б. (2022) MIB-626, β-никотинамид мононуклеотидінің микрокристалды бірегей полиморфының ауызша формуласы, орта жастағы және егде жастағы ересектерде айналымдағы никотинамид динуклеотидін және оның метаболомын арттырады. Геронтология журналдары: А сериясы, 78, 90—6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Цю, С., Чжан, Ю., Шао, С., Чжан, Ю., Ин, Дж., Сю, Х. және т.б. (2023) Никотинамид мононуклеотид және никотинамид рибозиді HeLa жасушаларында цисплатинмен индукцияланған ДНҚ зақымдануының қорғаныш әсерінде. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Коваррубиас, А.Ж., Перроне, Р., Гроцио, А. және Вердин, Е. (2021) NAD+ метаболизмі және оның қартаю кезіндегі жасушалық процестердегі рөлі. Табиғат шолулары Молекулалық жасуша биологиясы, 22, 119—41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Робон, Дж., Хаттори, Т., Ишии, Х., Такарада-Иемата, М., Нгуен, Д.Т., Хер, C.D. және т.б. (2021) CD38 тежелуі және никотинамид рибозидін толықтыру NAD+жоғарылату арқылы липополисахарид индукцияланған микроглиальды және астроциттік нейроқабынуды жақсартады. Нейрохимия журналы, 158, 311—27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. Као, Г., Чжан, Х.-Н., Насертораби, Ф., Кац, Б.Б., Ли, З., Дай, З. және т.б. (2024) Никотинамид рибозиді және CD38: ковалентті тежеу және тірі жасушаларды таңбалау. JACS Au, 4, 4345—60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Тинневельт, Г.Х., Энгелке, У.Ф.Х., Веверс, Р.А., Винхуис, С., Виллемсен, М.А., Коен, К.Л.М. және т.б. (2020) Мақсатсыз метаболомикадағы айнымалы таңдау және ұшқырлық қаупі. Метаболиттер, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. Куперман Т, М.Д. NAD Booster қоспаларына шолу (NAD+/ NADH, никотинамид рибозид, NMN) және ең жақсы таңдаулар. КонсумерЛаб. ком. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/